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陈根:从免疫打击到免疫出击,我们离新冠免疫还有多久?

字号+作者:陈述 来源:DoNews 2020-06-01 11:10 我要评论() 收藏成功收藏本文

本文授权转载自公众号:陈述根本(ID:caijinggenben);作者:陈根尽管疫情在我国已经得到控制,但疫情防控的持久战却远未落幕。从新冠病'...

本文授权转载自公众号:陈述根本(ID:caijinggenben);作者:陈根

尽管疫情在我国已经得到控制,但疫情防控的持久战却远未落幕。从新冠病毒的免疫逃离到免疫打击,我们要面对的远不止如此。

疫情的大流行已经影响了全球的数百万人,尽管疫情在我国已经得到控制,但欧洲特别是美国病情依旧在蔓延,新冠的流行会不会成为未来新常态目前尚不可知。

新冠病毒的全球蔓延引发了科学界前所未有的努力,了解新冠病毒病理生理学的生物学基础,从对新冠病毒的临床研究到治疗策略探索。新冠病毒也与SARS和中东呼吸综合征冠状病毒密切相关,SARS和中东呼吸综合征分别在2003年和2012年引起局部爆发和人畜共患病。

虽然新冠病毒不像SARS或中东呼吸综合征那样致命,但目前这一流行病的快速蔓延也给世界各地的公共卫生和医疗系统带来了巨大的压力和灾难性的后果。根据medRxiv的医疗报告,只要大众对疫情有足够的了解,就算没有公共防控举措,确诊人数也会比基准线少20%。

也就是说,大众对于新冠的了解程度对疫情的防控会产生显著影响,依据建模,在个体具有防控意识的情况下,将大量减少确诊人数。基于此,建立对新冠病毒的免疫学的基础了解或许能帮助我们在后疫情时代采取更恰当的措施。

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新冠病毒的免疫逃离

先天免疫感应是抗病毒防御的第一道防线,对病毒的免疫至关重要。但到目前为止,医学界对新冠病毒(SARS-CoV-2)先天免疫感应的理解仍极其有限。然而,考虑到冠状病毒(CoVs)之间的共享序列同源性和天然免疫信号的保守机制,涉及新冠病毒的病毒宿主相互作用可能会重述许多涉及其他冠状病毒的病毒宿主相互作用。

一般而言,在RNA病毒如新冠病毒的情况下,先天免疫感应是通过病毒单链RNA(SSRNA)和双链RNA(DSRNA),并借助胞浆RIG-1样受体(LRs)和胞外和内体Tollike受体(TLRs)参与模式识别受体(PRRs)启动的。

在PRR激活后,下游信号级联触发细胞因子的分泌。其中,l/lll型干扰素(IFNs)被认为是抗病毒防御最重要的。但其他细胞因子,如促炎性肿瘤坏死因子α(TNF-a)和白细胞介素-1(IL-1)、IL-6和IL-18也被释放。它们共同诱导靶细胞中的抗病毒程序,增强适应性免疫反应。如果出现早期和适当的局部反应,IFN-I可以有效地限制冠状病毒感染。早期证据表明,新冠病毒在体外对IFN-I/III预处理敏感,可能比SARS更敏感。

病毒与人类的对抗像是一场无穷尽的战争,由于这些细胞因子是病毒感染的主要屏障,冠状病毒已经进化出几种抑制IFN-I诱导和信号传递的机制。许多研究表明,SARS在体外和体内抑制IFN的释放,而新冠病毒可能达到类似的效果。这是由于感染细胞系、原代支气管细胞和Ferret模型缺乏健壮的l/ll型IFN信号。

事实上,与轻度或中度病例相比,重度新冠患者的IFN-I征明显受损。通常情况下,冠状病毒有多种逃避机制,病毒因子拮抗从PRR传感和细胞因子分泌到IFN信号转导的每一步。冠状病毒介导的天然免疫拮抗始于逃避PRR传感,最后启动了对宿主转录和翻译的一般抑制,从而限制了非特异性的抗病毒防御。

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简单来说,致病性冠状病毒为逃避免疫传感而开发的策略是多样性的,特别是IFN-I通路,研究表明IFN-I响应失调在新冠病毒致病性中起着关键作用。而清楚了解抗病毒和炎症天然免疫程序之间的微妙关系,或许会对未来开发有效的生物标志物和治疗新冠肺炎产生积极作用。

从免疫逃离到免疫对抗

当病毒进入到与人体特异性免疫对抗的过程时,T细胞就起了重要作用:辅助T细胞会刺激B细胞和其他免疫细胞发挥作用,而杀手T细胞则靶向并摧毁受感染的细胞。

而T细胞的作用与疫苗的研发息息相关。

疫苗是接种后能使机体对相应疾病产生免疫力的一类生物制剂的统称,可以理解为病原体的替身,可以提供给免疫系统一次演习的机会。当免疫系统记住了这次演习,并且通过替身充分地了解了病原体本身的特点。在真正遇到病原体时,免疫系统就可以直接产生特异的抗体或免疫细胞清除病原体,保护人体。

免疫系统有固有免疫(非特异性免疫)和适应性免疫(特异性免疫)两大类能力。固有免疫是人体抵御病原体入侵的第一道防线,是长期进化中逐渐形成的,早期清除侵入的病原体;适应性免疫则是免疫系统经过一次病原体刺激后,记住了病原体的特点,可以有针对性的产生特异性抗体(体液免疫)和记忆性T细胞(细胞免疫)。前者能直接攻击病原体,后者是针对被感染的细胞。

病毒进入体内时,我们可以通俗地理解它们的作用:固有免疫会先上前线,识别被感染的细胞,破坏掉病毒复制的温床,从而阻止病毒在体内繁殖,并同时向免疫系统提交病毒的特点。

数天后,接收了病毒特点的免疫系统产生特异性免疫,后者开始起作用。特异性抗体在病毒进入细胞之前中和掉病毒的结合能力;特异性T细胞特定识别并攻击被感染的细胞,比固有免疫更加高效和精准。

特异性免疫能否快速清除病毒取决于产生的抗体滴度以及激活的T细胞数量及它们的特异性。通俗来说,就是产生得多不多,是不是非常精准地识别并攻击病毒/病毒感染的细胞。因而,新冠病毒进入体内能否产生足够强效的抗体,T细胞将影响疫苗的效果。

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但正如前述,病毒与人类的对抗像是一场无穷尽的战争。致病性冠状病毒为逃避免疫传感而开发的策略的多样性导致科学家们不得不对其进行更深入的研究,以对抗病毒的危害。

近日,国际学术期刊《Cell》的一篇新研究中,来自美国拉霍亚过敏和免疫学研究所的研究团队发现,受感染的人体内含有针对新冠病毒的T细胞,可能有助于他们康复。而且,在一些从未被感染过的个体中,也检测到具有这些细胞防御能力,很可能是因为他们以前感染过其他冠状病毒。

在这项新研究中,美国拉霍亚过敏和免疫学研究所的免疫学家Shane Crotty和Alessandro Sette领导的研究团队,利用生物讯息学工具,预测了哪些病毒蛋白片段会引起最强大的T细胞反应。随后,他们将10名轻度新冠肺炎康复患者的免疫细胞,暴露在这些病毒片段中。

结果发现,所有患者均携带识别新冠病毒棘状蛋白(S蛋白)的辅助T细胞。S蛋白就像一把钥匙,而细胞上的ACE2受体则像一把锁,钥匙打开了锁,使病毒侵入人体细胞。他们还带有与其他新冠病毒蛋白反应的辅助性T细胞,研究团队在70%的受试者中检测到了病毒特异性T杀伤细胞。

尽管这些研究没有阐明清除新冠病毒感染的人能否在未来抵御病毒,但它证实了T细胞对病毒的强大反应。这预示着长期保护性免疫的发展,而这些发现也将帮助研究人员开发出更好的疫苗。

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